Robert Downey JR. speelt de sterren van de hemel als dierendokter Dolittle, de man die met de dieren kan praten. Na de dood van zijn geliefde vrouw trekt Dolittle zich ontroostbaar terug op zijn landgoed. Maar wanneer de koningin erg ziek wordt, moet de kluizenaar noodgedwongen het avontuur aangaan.

Tijdens zijn epische zoektocht naar een zeldzame remedie krijgt hij een helpende poot van zijn onstuimige dierenvrienden: Chee-Chee (Oscar®-winnaar Rami Malek), een angstige, onzekere gorilla; Dab-Dab (Oscar®-winnares* Octavia Spencer), een enthousiaste eend die ze af en toe ziet vliegen; de cynische, neurotische struisvogel Plimpton (Kumail Nanjiani), die voortdurend overhoop ligt met de coole, maar ijzige ijsbeer Yoshi (John Cena) en de eigenwijze papegaai Polynesia (Oscar®-winnares Emma Thompson).