Het grootste gespuis van Boston brengt het beste naar boven in detective Jane Rizzoli (Angie Harmon) en forensisch arts Maura Isles (Sasha Alexander). Met hun expertise en hun instict analyseren ze lichamen, pakken ze misdadigers op en bieden ze uitkomst in moeilijke zaken.

In seizoen 4 zijn hun persoonlijke levens echter even ingewikkeld als hun werk. De slimme, keurige Maura worstelt met verwikkelingen rond haar biologische familie, terwijl ze steeds meer te weten komt over hun verleden in de georganiseerde misdaad. De spontane, nuchtere Jane twijfelt over haar lange-afstandsrelatie wanneer haar aantrekkelijke nieuwe baas haar hart sneller laat kloppen. Zestien afleveringen lang stellen de hartsvriendinnen voor de ultieme test!