Gru is uitgenodigd op een jubileumfeest van zijn secundair onderwijs. In deze school voor toekomstige slechteriken vindt hij zijn rivaal Maxime Le Mal terug. Gru, die ondertussen voor de AVL werkt - dus tegen de schurken - wil hem, samen met een SWAT team, arresteren. Le Mal, die er niets beters op gevonden heeft zichzelf te transformeren als halve kakkerlak, ontsnapt al vrij snel uit de gevangenis. Het is dan tijd om onder te duiken voor Gru, zijn meisjes, en Gru junior!
De verhaallijn is vrij rechttoe rechtaan en borduurt verder op het leven van Gru dat in de vorige drie films neergezet werd. Je moet niet te veel plotwendingen verwachten. Gelukkig zorgen de minions nog voor de grappige noot, want dat is de kracht van deze vierde film.